2022年6月29日に掲載されたDaily Glucocorticoid Replacement Dose in Adrenal Insufficiency, a Mini Review（副腎不全におけるグルココルチコイド補充用量）という論文には、補充量の基本的な考え方や、薬の量を増減しながら最適量を探るタイトレーションの方法が具体的にまとめられています。ここでは、その内容を整理しました。

内分泌学会のガイドラインでは、副腎不全のある成人に対しコルチゾール補充量を1日あたり15〜25mg（中間値20mg）と推奨していますが、これは175cm・73kg・体表面積1.9㎡の男性を基準にした値で、生物学的利用能を70％と仮定して算出されています。そのため、現行文献との整合性が十分でないとの指摘があります。

この論文では、Husebyeの治療推奨事項をもとに、より多様な体格（例：163cm・54.4kg・体表面積1.6㎡の女性）を含め、生物学的利用能を100％として換算し直すと、予測補充量は4.3〜26mg（中間値15mg）になると報告されています。

補充量の幅がこれほど広いことから、体表面積が小さい人や、もともとのコルチゾール産生量（DCPR）が低い体質の人では、最大で数倍の過剰補充が行われている可能性があります。微量でも過剰状態が長く続くと心血管代謝障害や感染症による死亡などの合併症と関連することが報告されており※1、そのため論文では補充療法のタイトレーションを推奨しています。

論文で示されているアプローチは大きく二つです。

• アプローチ方法1：
  20〜25mg/dayなど上限に近い用量から補充を開始し、中枢性肥満・筋力低下・内出血・高血圧・糖尿病・静脈血栓症・心血管疾患・心筋梗塞・脳卒中・骨粗鬆症など、コルチゾール過剰を疑う兆候が出た時点で減量する方法です。欠点として、最適量に到達するまで時間がかかること、軽度の過量では兆候が目立たないこと、減量前に不可逆的な臓器障害が進行する恐れがあることが挙げられています。
• アプローチ方法2：
  コルチゾールを許容される最低用量までゆっくり減らし、軽い副腎不全の兆候が出た時点で少し増やす方法です。副腎不全の症状は比較的早く現れやすく多くが可逆的と考えられており、診断までに何年も生活できている患者が多いことから※2、軽度の不足で副腎クリーゼに至る可能性は低いとされています。体重減少や低血圧など副腎不全の特徴は比較的鋭敏で特異性があるため、この漸減アプローチでより短期間・より少ないリスクで最適な量を見つけられると考えられています。この方法では「コルチゾール離脱症状」と「副腎不全症状」を見分けることが重要とされ、2〜6か月ごとにグルココルチコイドを4〜5mgずつゆっくり減量しながら各人に合った補充量を探ると定義されています。

補充療法のタイトレーションの原文

The first approach is to treat with HC doses near the upper normal range (20 to 25 mg/d). Then lower the dose if the patient develops evidence of cortisol excess, such as central obesity, muscle weakness, violaceous abdominal striae, hypertension, diabetes, venous thrombosis, cardiovascular disease, myocardial infarction, stroke or osteoporosis. This approach has obvious disadvantages. These endpoints are delayed and either nonspecific or insensitive markers of mild glucocorticoid excess. Furthermore, irreversible end organ damage may develop before the glucocorticoid dose is decreased.

A second approach is to slowly titrate to the lowest tolerated HC dose until there is evidence of mild AI, and then increase the dose slightly. The features of AI are expected to develop relatively rapidly, and be readily reversible. Since patients with AI can survive for many years undiagnosed (2), since mild under-replacement is unlikely to cause adrenal crisis in otherwise healthy individuals, and since many features of AI, such as weight loss and hypotension, are relatively sensitive and specific, then it is anticipated that this down titration approach will identify the correct daily glucocorticoid replacement dose for a given individual in a shorter time frame with potential for fewer adverse outcomes.

In the titration study the individualized daily glucocorticoid replacement dose was determined by slowly decreasing the glucocorticoid by about 4 to 5 mg HC equivalent every 2 to 6 months to avoid confusing glucocorticoid withdrawal symptoms with AI symptoms and to avoid severe AI

この漸減アプローチは、レビュー論文で紹介されているタイトレーション試験※3でも検証されており、ここでの対象は、他に大きな合併症やホルモン異常がなく、慢性炎症や代謝疾患を伴わない 「healthy individuals with AI（比較的健康な副腎不全患者）」 を前提としています。体重減少・症候性低血圧・低ナトリウム血症・原因不明の疲労などを目安に、2〜6か月ごとに約5mgずつ減量し、さらに漸減が困難になるまで続けることで、それぞれの患者に最適な補充量を決定でき、従来量と比べても副腎クリーゼのリスクが増加しないことが示されています。

また論文では、現代の生活環境では本来「正常」とされるコルチゾール産生量（DCPR）でも肥満・糖尿病・高血圧などのリスクになり得ることや、部分的副腎不全（partial AI）で自発コルチゾール産生が残っている患者では0〜10mg/day程度の低用量や日常的な補充が不要な場合があることにも触れ、こうした多様性を踏まえて補充量は画一的ではなく個別化が必要だとまとめています。

一方、現在の内分泌学会ガイドラインでは原発性・続発性いずれも同じ補充量が推奨されており、partial secondary AIの患者にも一律の量が想定されています。論文では、こうした症例が過去の研究で結果の偏りを避けるために除外されてきたことや、今後はpartial secondary AIの定義を明確にし、日常の補充量の指針を整備する必要があることが指摘されています。

この視点は、従来の「フル補充前提」から、自発機能を残すための個別調整や低用量・頓服といった対応を重視する方向へとシフトしつつあることを示しています。

欧米では至適補充量の模索に取り組む医療機関が増えていますが、まだ十分に普及していない地域もあります。生活改善などで体調が整ったタイミングで、自分に合った補充量を探したい場合には、このような論文を受診時に持参し、服薬計画に反映してもらう事例もあるようです。

出典

Daily Glucocorticoid Replacement Dose in Adrenal Insufficiency, a Mini Review – Published: 29 Jun 2022
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9276933/

1. Increased Death Risk and Altered Cancer Incidence Pattern in Patients With Isolated or Combined Autoimmune Primary Adrenocortical Insufficiency
   https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2008.03340.x
   The Impact of Glucocorticoid Replacement Regimens on Metabolic Outcome and Comorbidity in Hypopituitary Patients
   https://doi.org/10.1210/jc.2006-0524
2. Adrenal Insufficiency
   https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00136-7
3. Empiric Determination of the Daily Glucocorticoid Replacement Dose in Adrenal Insufficiency
   https://doi.org/10.1210/jendso/bvaa145