この病気と診断されて3ヶ月ほど経った頃に、欧米の情報を検索していて、興味深い記事を見つけたことがきっかけで、服用中・服薬歴のある薬を精査した時に、内科で職業病からの緊張性頭痛に処方されていたデパス0.5mg（常用・断薬済）や、循環器科で頻脈に処方されていたワイパックス0.5mg（不整脈の薬と合わせて頓服・たまに使用）という薬があり、その情報に該当していました。

ベンゾジアゼピンとコルチゾール

服用歴があった2つの薬はベンゾジアゼピン受容体作動薬に属する薬で、頭痛薬や頻脈への処方だけでなく、精神安定剤・睡眠薬・整形外科の痛み止めとしても処方される様ですが、よくよく調べたところ、厚生労働省も注意喚起を出していて、リスクを理解している医師は、積極的に処方しなくなっています。

というのも、この薬はステロイドと同じ様に、短期間の使用であれば効果的で安全ですが、長期になると耐性や依存を形成するリスクがあり、減薬や断薬による離脱症状だけでなく、少量の服用中にも離脱の症状が出ることも報告されていて、その症状は、頭痛・痛み・脱力・疲労感・霧視・過敏性・消化器系症状・動悸など、コルチゾール不足の症状とも重複する部分もあり、HPA軸（視床下部ー下垂体ー副腎）に悪影響を与える可能性も報告されていたことから、もう少し詳しく調べてみることにしました。

[参考]ベンゾジアゼピン離脱症候群 – wikipedia
[参考]ベンゾジアゼピン離脱症状について – Benzo Case Japan

資料のAI要約

ベンゾジアゼピン系の薬の摂取は、HPA軸（視床下部ー下垂体ー副腎）の機能に影響を与えます。GABA作動性を高め、GABA-グルタミン酸バランスを変えます。これにより、CRHおよびAVPのレベルが低下し、HPA軸が抑制されます。また、海馬にも影響を与え、HPA AXIS活性の調節に関与するグルココルチコイドフィードバックのメカニズムを崩します。これにより、コルチゾールやDHEAの産生が減少し、テストステロンやエストロゲンのホルモン生合成も減ります。

• ベンゾジアゼピンが中止されると、HPA軸のリバウンドアクティベーションが発生する
• ベンゾジアゼピンの投与間離脱で、抑制の繰り返しパターンやリバウンドが発生する可能性がある
• ACTHおよびコルチゾール濃度は、ベンゾジアゼピン中止後に劇的な増加を示す
• ベンゾジアゼピンによって、ACTHに対する副腎の感受性が乱される可能性がある
• ベンゾジアゼピンは副腎に特異的な受容体を持つ
• ベンゾジアゼピンはACTHに対する帯状帯の感受性を鈍くすることによって副腎にも作用する
• 副腎皮質ステロイドはベンゾジアゼピンに対して交差耐性※1 で、HPA軸に対して同様の効果を有する
• HPA軸・x-CRH・AVP・ACTHは長期間抑制されたままになる可能性がある
• 副腎皮質ステロイド治療中止後のHPA軸の回復期間は、ベンゾジアゼピン離脱の回復期間に似ている

[出典]どのようにしてベンゾがHPA AXIS障害を引き起こすか – ベンゾジアゼピン情報センター

ベンゾジアゼピン情報センターの公式サイトには、ベンゾジアゼピンはCRH・ACTHの分泌に影響して、コルチゾール・DHEA・テストステロン・エストロゲンが下がるだけでなく、ACTHに対する副腎の感受性が乱され、長期間抑制されたままになる可能性があるということが書かれていました。

ベンゾジアゼピンの投与中や投与間にHPA軸の機能抑制が起こったり、中止後に劇的にACTHとコルチゾールが増加したり、副腎皮質ステロイドと交差耐性※1の関係にあったり等、副腎が健康な方はともかく、副腎皮質機能低下症でコートリルを補充していて、数値を手がかりに体調維持をしている私にとって、無視できないような情報を知ることが出来ました。

この情報に詳しいオンライン診療のS先生から、欧米の論文にも、コルチゾール濃度はベンゾジアゼピン服用中は低下し、断薬後はリバウンドで上昇するという報告があることも教えていただきました。

[参考]Benzodiazepine suppression of cortisol secretion: a measure of anxiolytic activity?
[参考]Impaired HPA system is related to severity of benzodiazepine withdrawal in patients with depression

ベンゾジアゼピンは依存性が高く減薬も難しい薬で、厚生労働省のマニュアルでは、非ベンゾジアゼピン系薬剤も含めて注意喚起されていて、アシュトンマニュアルにも、作用機序と及ぼす影響は同様で、これらの薬剤は全て短期間（最長2～4週間）の使用に限って推奨されていることが書かれていました。

[参考]重篤副作用疾患別対応マニュアル 厚生労働省
[参考]アシュトンマニュアル（和訳）- Benzo Case Japan

回復の可能性

私の負荷試験の検査結果は視床下部性の疑いで、ACTH負荷試験やCRH負荷試験からの副腎の感受性が低く、インスリン低血糖試験では副腎が低反応を示し、DHEA・テストステロンが低値で、プロラクチンがやや高めなことから、資料に記載のあった状態に似ているように見えました。

オンライン診療のS先生に相談してみたところ、コルチゾール不足とベンゾジアゼピンの関係は、少数例を用いた研究報告がなされていて、研究中の症例が国内に数件あるらしく、少量しか服用していない私のケースでも、状況によってベンゾジアゼピンの影響が関与している可能性はゼロではなく、その場合は服用を控えることによってある程度副腎機能が回復して、その状態が持続する可能性があるというコメントをいただきました。

HPA軸に負担をかけないライフスタイルは、続発性副腎皮質機能低下症の体調管理にも共通することから、ベンゾジアゼピン情報センターの記事に記載されていた内容（＝画像）からもヒントを得て、HPA軸の回復のためにできることをリストアップして、日々継続していました。

体調不良の原因やコントロールの難しさが、ベンゾジアゼピン服用歴の影響ではなかった場合でも、この種の薬を服用することによってコルチゾール濃度が低下してしまう場合、必要なコートリルの量も必然的に増えると考え、胃カメラや外科手術の記憶消し等の、単回のベンゾジアゼピン（ドルミカムなど）以外は、全く使わないようにして過ごしていました。

[出典]どのようにしてベンゾがHPA AXIS障害を引き起こすか – ベンゾジアゼピン情報センター

機能が回復

偶然かもしれませんが、どんどん体調が上向き、初期の頃は出せていなかったACTHが少しづつ良くなり、最後のベンゾジアゼピン服用から1年半ほど経過した2023年11月の定期検査で、とても慎重な内分泌の専門医のS先生からも、回復しているかもしれないという診断をいただきました。

内分泌のT先生からのアドバイスでも、コートリルは他の薬との飲み合わせの影響を強く受け、併用注意の記載が無い薬でも影響する可能性があり、体感から試しに断薬した患者さんの体調が良くなったという情報もあったことから、もしかすると良くない影響だったのかもしれません。

それ以外にも、生活や睡眠の質を改善したり、欧米の情報からヒントを得たり、服薬量について勉強したり、不調を改善する工夫をしたり、害のある人間関係から距離を置いたり、漢方薬で体質改善したり、できる限りのことを並行していたので、正直何が良かったのかわかりませんが、副腎皮質ステロイドはベンゾジアゼピンに対して交差耐性があることと、服用によってコルチゾール値が下がることを知っていたことが、副腎皮質機能低下症の服薬や体調管理だけでなく、今後の私の人生にとってもプラスに働いてくれました。

と言うのも、今年の初めにヘルニアと診断された時も、担当医からベンゾジアゼピンを含む痛み止めを提案されたのですが、この知識があったことで使わない選択ができ、定期的な鍼灸院でのケアで痛みの無い状態を維持することができています。針治療と食生活の改善で頭痛は軽減し、頻脈はワソラン（不整脈の薬）のみで対処できているので、リスクのある薬に頼る必要なく過ごせています。

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この情報に出会ったことで、体調不良がコートリルで消えない場合や、推奨量より多く服用しても症状が消えない場合、変なタイミングで効いてくるような場合は、併用している薬を確認してみることで、今よりもコントロールが容易になり、私と似た履歴を持つ場合は、回復するケースもあるかもしれないと思うようになりました。回復できる場合、資料にもあるように、副腎皮質ステロイド治療中止後のHPA軸の回復期間と同じく年単位になる様なので、気長に取り組まなければならない様です。

これらの情報は調べれば見つかる場所にあるので、既にこの情報を知っていて取り組んでいる方も多いのかもしれませんが、私の数値が回復した一つの要因の可能性もあり、私のHPA軸の回復のためのリストの根拠でもあったので、体験談を交えてまとめてみました。

今までの経験から、たとえ主治医が薦めることでも、必ず自分でもしっかり調べて、リスクを理解して判断してから、自分に取り入れるスタンスになりました。なるべく食べ物から良質な栄養を摂る心がけと、治せる不調は治療して薬だけに頼らないことも、健康への近道だと実感しています。

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決して良い患者とは言えない私を受け入れ、たくさんの気付きを与えていただいた内分泌の専門医のS先生と、回復できるかもしれないというアドバイスと、この記事の作成でもエビデンスの確認をサポートしていただいた、オンライン診療のS先生に、心からお礼申し上げます。

1. 交叉耐性：ある薬物に対して耐性が形成された時に，その薬物と類似の構造や作用を有する他の薬物に対しても耐性が生じることを，とくに「交叉耐性」という。

[出典]日本救急医学会 医学用語 解説集